Op de valreep een nieuw baantje: ''Controlerend dermatoloog'' bij het RIVM

Het project CESES

CESES is een acroniem voor Consumer Exposure Skin Effects and Surveillance. Dit was een door het RIVM in 2009 opgezet project om ongewenste effecten van cosmetica in Nederland te monitoren. Opdrachtgevers waren de Nederlandse Voedsel- en Warenautoriteit NVWA (voorheen: Keuringsdienst van Waren) en het Ministerie van Volks-gezondheid, Welzijn en Sport. De gegevens, verkregen uit het onderzoek, zouden worden gebruikt om inzicht te krijgen in de incidentie en prevalentie van bijwerkingen van cosmetica en om specifieke producten en ingrediënten daarvan te identificeren die verantwoordelijk zijn voor deze bijwerkingen. De aldus verworven kennis kan vervolgens, zo was het doel, bijdragen aan wetgeving met betrekking tot cosmetica in de Europese Unie. In het begin was er een ''publieksroute'', waarin consumenten bijwerkingen van cosmetische producten konden melden, en een ''klinische route'' met meldingen door huisartsen en dermatologen. Ik beperk me hier tot de meldingen door dermatologen.

Het project

In april 2012 werd ik gebeld door iemand van het RIVM. Zij had mijn naam gekregen van prof. Derk Bruynzeel, die haar verteld had dat ik een expert ben op het gebied van bijwerkingen van cosmetica. Zij vertelde me over het project CESES. Ik begreep aan de telefoon al heel snel dat de opzet van het onderzoek als volgt was: een dermatoloog, die participeert in het project, diagnosticeert cosmeticumallergie bij een patiënt; het verantwoordelijke product wordt opgestuurd naar de NVWA; daar probeert men om de bestanddelen te krijgen van de fabrikant of importeur; de NVWA maakt er voor plakproeven geschikte materialen van en stuurt die op naar de dermatoloog; de dermatoloog test vervolgens de patiënt met die materialen, ziet hopelijk een of meer positieve reacties op de bestanddelen van het product en stuurt daarna de resultaten – digitaal, er was een heel softwareprogramma voor CESES ontwikkeld – naar het RIVM.

Komt u dit bekend voor? Mij wel, het was namelijk precies hetzelfde als wat de leden van de Commissie Contact-dermatosen en ik al bijna 30 jaar eerder gedaan hadden in het kader van mijn promotieonderzoek. Niet vreemd dat het nu ook weer zo gedaan werd, enerzijds omdat dit de juiste manier is om de allergenen in cosmetica aan te tonen en anderzijds omdat Derk in het midden van de jaren 1980 al zeer actief aan mijn onderzoek had meegewerkt. Ik was dus meteen razend enthousiast, dat liet ik aan de telefoon blijken en dat viel goed bij de projectleider van CESES.

Of ik wel ''controlerend dermatoloog'' wilde worden

De projectleider vertelde dat een ''controlerend dermatoloog'' toezicht moest houden op het hele proces. Dat proces begon met dat de dermatoloog een – zeer uitgebreid, zo zou later blijken – digitaal formulier moest invullen met alle gegevens van de patiënt, het product, type en batchnummer van het product dat allergie had veroorzaakt, uitgebreide beschrijving van de bijwerking met lokalisatie, hoe lang het product al was gebruikt en nog een trits aan andere gegevens, onder meer waar het product gekocht was. In het voorbereidings- en ontwikkelingstraject had namelijk ook de cosmetische industrie geparticipeerd en die bleek allerlei gegevens te willen verzamelen die voor het eigenlijke doel van het onderzoek niet relevant waren. Maar goed, dat zag ik allemaal pas later.

Op het formulier konden dan ook de bestanddelen van het cosmeticum, dat een allergische reacties had veroorzaakt, aangevraagd worden. Er kon overigens ook een melding gedaan worden van een allergische reactie op een cosmeticum zonder dat de bestanddelen werden aangevraagd, bijvoorbeeld wanneer de patiënten niet verder getest wilden worden, of wanneer aan de hand van testen met de Europese basisserie of een cosmeticareeks, in combinatie met gegevens over de samenstelling van het product, de aard van het  allergeen al duidelijk was. Ook de verdere gang van zaken: aanvragen van bestanddelen, ontvangen van bestanddelen en terugkoppelen van de uitslagen van de plakproeven daarmee, werd allemaal via de digitale formulieren gedaan. Alles bij mekaar was het een tamelijk ingewikkeld systeem.

Welnu, de taak van de controlerend dermatoloog was om deze hele procesgang te bewaken en er voor te zorgen dat de gegevens door de dermatologen juist ingevuld waren en de getrokken en opgeschreven conclusies correct waren. Ook moest hij beslissen of de aanvraag voor de bestanddelen gehonoreerd kon worden op grond van de verstrekte gegevens. De projectleider vroeg me direct aan de telefoon al of ik die taak, die Derk daarvoor had gehad, wel op me wilde nemen. Solliciteren hoefde niet, mijn credentials waren blijkbaar voldoende. Ik hoefde daar niet lang over na te denken en zei dat het hele project me – door mijn eerdere activiteiten op dit gebied en interesse in het onderwerp – zeer aansprak en dat ik graag ''controlerend dermatoloog'' zou worden. Op 61-jarige leeftijd kreeg De Groot nog een nieuw baantje!

Marktconforme honorering

Toen kwam overigens wel even mijn zakelijke instinct bovendrijven en ik vroeg voorzichtig of er nog enige vorm van honorering voor de functie in het vat zat. Die zat er in, een ''marktconforme honorering''. Toen ik het bedrag per gewerkt uur hoorde, stokte de adem in mijn keel. Mijn kunsten werden blijkbaar wel heel erg hoog ingeschat! Eén beperking was er wel: de ''opdrachtnemer'' (ik dus) kon niet meer dan een vastgesteld maximum bedrag per jaar declareren. Dat  mocht, zo besloot ik direct, de pret niet drukken. Kort daarna ben ik naar het RIVM gegaan, heb kennis gemaakt met het hele team en heb het hele project met de participanten doorgesproken.

Van links naar rechts: gelokaliseerd allergisch contacteczeem op de buik, de metalen knoop van de spijkerbroek die er verantwoordelijk voor was, en een positieve plakproef op nikkel. Het eczeem is wat bruinig verkleurd. Dat duidt erop dat het al wat langer bestaat. Dan komt er soms wat meer pigment in de huid (hyperpigmentatie), vooral bij mensen met een wat getinte huid. Dat kan bij elke ontstekingsreactie gebeuren, en eczeem is ook een (steriele) ontsteking. De pigmentatie heet dan post-inflammatoire hyperpigmentatie (post = na; inflammatoir = ontsteking). Tegenwoordig laten deze knopen nagenoeg geen nikkel meer los en dergelijke allergische contacteczemen zijn zeldzaam geworden 

Zwakke punten

Al snel kreeg ik in de gaten dat er wat zwakke punten in CESES zaten en dat het doel, dat vrij vertaald was ''vinden van nieuwe belangrijke allergenen in cosmetica en met EU wetgeving daar iets aan doen'' moeilijk te realiseren zou zijn. De opzet was er namelijk marginaal  geschikt voor en we hadden veel te weinig deelnemers en meldingen van cosmeticum-allergie. Er deden slechts 5 of 6 academische centra mee, waaronder het VUMC en Groningen, en een stuk of 4 perifere dermatologen. Van 2 van die 4 is nooit ook maar één melding ontvangen. In de periode oktober 2015 tot oktober 2017 bijvoorbeeld waren er slechts 90 meldingen van cosmeticumallergie gedaan door de deelnemers, waarvan er 70 door mij werden beoordeeld als ''waarschijnlijk'' of ''zeer waarschijnlijk'' (daar zat ook ''bewezen'' bij, maar protocollair kon dat niet als zodanig gescoord worden). De kans dat je met dergelijk kleine aantallen belangrijke nieuwe allergenen zult vinden is natuurlijk niet groot. In tegendeel: 63 van deze gevallen (90%) waren veroorzaakt door bekende allergenen die in de Europese basisserie of een cosmeticumreeks positief waren gebleken. Uit eigen ervaring en uit de literatuur was me bekend dat tenminste 10% van de patiënten die door een dermatoloog getest worden met plakproeven een allergie voor cosmetica heeft; in academische centra ligt dat percentage waarschijnlijk hoger. Ik wist dus zeker dat slechts een fractie van de geschikte casussen ook bij CESES werd gemeld. Daarom heb ik er verschillende malen in de periode dat ik controlerend dermatoloog was, van 1 juli 2012 tot aan het afsluiten van het project in december 2018, per e-mail en telefoon hard aan getrokken om de bestaande deelnemers te verleiden meer meldingen te doen. Het resultaat was helaas heel beperkt.   

Te weinig meldingen

Waarom lukte het me niet om meer meldingen te krijgen? Aan de honorering kon het niet liggen, die was royaal. De belangrijkste reden is waarschijnlijk dat de academische collegae het veel te druk hadden met hun (andere) werkzaam-heden. Ik heb daar altijd begrip voor gehad. Het invullen van de formulieren kostte veel tijd en zelfs als een medewerker van de afdeling allergie het werk zou doen, dan nog moet het door de deelnemer gecontroleerd worden. Een tweede reden is waarschijnlijk dat de toegevoegde waarde voor de dermatoloog zelf en zijn of haar kliniek (terecht) als gering werd ingeschat. En een derde mogelijke verklaring (maar nu projecteer ik misschien) is dat de deelnemers zelf (in ieder geval die van de academische centra) van de financiële compensatie niets kregen, die ging naar de kliniek.

Testen met de bestanddelen van cosmetica

Het testen met de bestanddelen gaf ook zo zijn problemen en leverde weinig op. De deelnemer van de NVWA, die voor de bestanddelen om te testen moest zorgen, deed haar taak in CESES niet altijd even adequaat. Ook daar had ik begrip voor. De jaren daarvoor had de NVWA de ene na de andere reorganisatie (= inkrimping) door moeten voeren op last van de politiek en er moest steeds meer werk gedaan worden met minder personeel. Tja, en dat aanvragen van bestand-delen en maken van de testmaterialen was heel veel werk, dus dat schoot er vaak bij in. Wanneer een verzoek was ingediend bij de fabrikant om materialen te leveren, maar die reageerde niet, dan bleef dat vaak liggen en werd er soms pas na een half jaar gerappelleerd. Als die testmaterialen dan 9 maanden na de eerste plakproeven bij de kliniek aankwamen, hadden veel patiënten geen zin meer om opnieuw getest te worden en was alles voor niets geweest. Om dit proces te verbeteren en te stroomlijnen heb ik toen een protocol geschreven, dat door alle partijen werd geaccordeerd. Maar ja, dat helpt natuurlijk alleen wanneer iedereen zich daar dan ook aan houdt…… 

Opschonen van de bestaande database

In de loop van de tijd heb ik de gehele database opgeschoond. Ik kwam meer dan 75 meldingen tegen die nog niet afgewerkt waren en waar dus nog wat aan of mee gedaan moest worden. Ik kon zien dat Derk met sommige daarvan bezig geweest was en bijvoorbeeld aan de deelnemer aanvullende informatie had gevraagd, maar niet gekregen. Het was duidelijk dat er een centrale figuur moest zijn die alles goed in de gaten hield en de deelnemers indien nodig bij de lurven moest grijpen. Derk had daar, zo had hij me verteld, geen zin meer in en hij meende dat ik daar beter in zou zijn. Bij relatief veel van die meldingen ging het om patiënten die getest waren met alle bestanddelen van het cosmeticum, waarop ze eerder een positieve reactie hadden gehad, maar die nu op geen enkele van die bestanddelen reageerden. Dat had dan gemeld moeten worden aan CESES, maar dat bleef achterwege en de melding bleef vervolgens onafgewerkt in de database staan.

Erythemateus en licht schilferend eczeem in de regio genitalis veroorzaakt door miconazol in een crème voor de behandeling van een schimmelinfectie van de huid 

Een positieve plakproef op een cosmeticum, maar een negatieve reactie op alle bestanddelen kan vele oorzaken hebben, maar de belangrijkste is waarschijnlijk dat de reactie op het cosmeticum fout-positief was geweest. Er was dan een als positief en allergisch geïnterpreteerde plakproefreactie, maar die berustte op irritatie en niet op allergie, vandaar fout-positief. Dat was vooral het geval bij reacties op zeep, badschuim, doucheschuim en shampoo, waarvan bekend is dat die dergelijke irritatiereacties kunnen geven. Het aanvragen van de bestanddelen, dat gepaard ging met hoge kosten en veel inzet van menskracht bij de NVWA (en bij de fabrikant) was dan volstrekt voor niets geweest. Overigens is dit de betreffende dermatologen niet te verwijten: het onderscheid tussen een irritatiereactie en een zwak-positieve allergische reactie is vaak bijzonder moeilijk te maken.

Nog een protocol

Om de kans op dergelijke situaties te verkleinen heb ik een protocol geschreven over hoe de diverse cosmetica getest moeten worden (bijvoorbeeld puur, 10% in water of 1% in water) en stelde striktere criteria op voor het mogen aanvragen van de bestanddelen. Ik wilde dus meer zekerheid hebben dat de positieve plakproef op het product ook echt een allergische was, voordat de bestanddelen konden worden aangevraagd. Die grotere zekerheid kon worden verkregen door een hernieuwde positieve plakproef met het product of een positieve gebruikstest door de patiënt met het product. Na het aannemen van het protocol is het aantal van dit soort meldingen en aanvragen post aut propter sterk gedaald. 

Verder heb ik geregeld dat voortaan, wanneer de bestanddelen werden getest, ook het product zelf nog een keer meegenomen zou worden in de plakproeven. Wanneer er geen positieve reacties gevonden werden op de bestanddelen en ook niet op het product zelf, dan wisten we dat het in eerste aanleg toch geen allergie was geweest (fout-positief dus). Wanneer het product wel (en dus voor de tweede keer) positief reageerde en de bestanddelen niet, wisten we dat er met die bestanddelen iets was misgegaan. Dat laatste is overigens slechts een enkele keer voorgekomen.

 

Allergisch contacteczeem door de kleurstof para-fenyleendiamine (PPD, p-phenylenediamine) in haarverf

Het onderzoek heeft, zoals ik vanaf het begin al verwachtte, geen nieuwe belangrijke allergenen opgeleverd. Verreweg de meeste aangetoonde allergenen in de producten waren parfumgrondstoffen, methylisothiazolinon of methyliso-thiazolinon/methylchloorisothiazolinon (Kathon CG) (conserveermiddelen), cocamidopropylbetaine (een emulgator in shampoo) en parafenyleendiamine in haarverf. Er waren enkele reacties op (meth)acrylaten in kunstnagels bij werkers in nagelsalons, maar daar was inmiddels al behoorlijk veel literatuur over. Ook zagen we nogal wat reacties op het UV-filter (zonnebrandmiddel) octocryleen. Dat was voor de toenmalige projectleider aanleiding om daarmee naar Brussel te willen stappen. Ik heb haar dat afgeraden, ik had namelijk net een overzichtsartikel over octocryleen geschreven dat was gepubliceerd in Contact Dermatitis. Het middel veroorzaakt weliswaar regelmatig allergische reacties, maar wordt ook in heel veel cosmetica gebruikt en was een essentiële stof in combinatie met een andere UV-filter om golven uit het UVA spectrum van ultraviolette straling te blokkeren.

Met andere woorden: ja, het veroorzaakte regelmatig allergie, maar weinig in relatie tot hoeveel het gebruikt wordt en bovendien is het een belangrijk ingrediënt. Mijn advies werd in de wind geslagen en de projectleider ving bot in Brussel.    

Gepubliceerde bevindingen

We hebben één nieuw allergeen aangetoond (capryloyl salicylic acid) en enkele (relatief) zeldzame allergenen gevonden, waarvan we sommige gepubliceerd hebben als case reports, maar echt belangrijke ontdekkingen zijn in CESES niet gedaan.

  • De Groot AC, Rustemeyer Th, Hissink D, Bakker M. Contact allergy to capryloyl salicylic acid. Contact Dermatitis 2014;71:185-187
  • De Groot AC, Rustemeyer T, Hissink D, de Wit-Bos L. Contactallergie en fotocontact-allergie voor de UV-filter octocrylene. Ned Tijdschr Derm Venereol 2014;24:378-381
  • Jagtman BA, de Groot AC, Bakker M. Allergisch contacteczeem door propolis in een cosmeticum. Het nut van aanvullende epicutane tests met een cosmeticareeks. Ned Tijdschr Derm Venereol 2016;26:339-341
  • De Groot AC, Tupker R, Hissink D, Woutersen M. Allergic contact cheilitis caused by olaflur in toothpaste. Contact Dermatitis 2017;76:61-62
  • De Groot AC, Jagtman BA, Woutersen M. Contact allergy to neem oil. Dermatitis 2017;28:360-362
  • Jagtman BA, de Groot AC, Woutersen M. Allergisch contacteczeem door joodpropynylbuylcarbamaat in een styling wax voor het haar. Ned Tijdschr Derm Venereol 2017;27:403-406
  • Volkering RJ, de Groot AC, Woutersen M, Schuttelaar M-LA. Allergisch contacteczeem door het gebruik van massageolie. Ned Tijdschr Derm Venereol 2019;29:14-17

Allergie voor parafenyleendiamine wordt niet altijd veroorzaakt door het gebruik van haarverf, maar ook door hennatatoeages. Henna zelf veroorzaakt zelden allergie, maar de kleurstof parafenyleendiamine wordt aan de hennaoplossing toegevoegd om de kleur wat intenser te maken, en om het makkelijker en sneller aan te kunnen brengen. In bepaalde culturen worden hennatatoeages frequent gebruikt in religieuze ceremonieën en bij feestelijke gelegenheden. Op de rechter foto een heftig allergisch contacteczeem door parafenyleendiamine in ‘henna’. Mensen die allergisch worden voor de kleurstof in een hennatatoeage (eigenlijk is het een pseudo-tatoeage, want er wordt geen kleurstof in de huid gebracht, maar alleen er op) zullen ook allergische reacties ontwikkelen wanneer ze haarverf gebruiken en omgekeerd

Niet roomser dan de Paus

Wanneer u dit allemaal gelezen hebt, zult u misschien denken: ''De Groot, als dat allemaal zo is en je wist het al vrij snel, waarom ben je dan 6,5 jaar controlerend dermatoloog gebleven''? Welnu, daar had ik drie redenen voor. De eerste is dat ik hoopte dat door al mijn werkzaamheden voor CESES het doel alsnog bereikt zou worden of minimaal dat de resultaten wat beter en betekenisvoller zouden kunnen worden. En inderdaad, ik heb veel gedaan om te proberen om het resultaat naar een hoger plan te tillen met protocollen, voordrachten voor de deelnemers, stimulerende benadering van bestaande deelnemers, pogingen om nieuwe deelnemers aan te trekken, (kleine) publicaties, voorstellen voor verbeteringen aan de infrastructuur en software, regelmatig overleg met de projectleiders en nauwgezet doorspitten van de openstaande meldingen in de database. De tweede reden is dat ik het leuk vond artikeltjes over nieuwe of zeldzame allergenen op mijn naam te krijgen en ik wist dat er enkele zouden komen. De derde reden dat ik al die tijd gebleven ben, ik wil het niet ontkennen en ben er niet trots op, is dat de honorering royaal was. Echt schuldig hoef ik me er niet over te voelen, meen ik. Men kan niet van mij verwachten dat ik me roomser gedraag dan de paus en ik heb alle drie de projectleiders, met wie ik samengewerkt heb, duidelijk gemaakt dat ik mijn twijfels had over het succes en het nut van het hele project. Maar als dan blijkt dat de trein toch gewoon doorgaat, met of zonder mij, dan kan het, voor het project en voor mezelf, beter mét mij zijn.  

The end

Op 20 december 2018 sloten we het project CESES af met een vergadering in het RIVM te Bilthoven. Ik werd door de toenmalige projectleider vriendelijk toegesproken, en communis opinio was dat het project, ofschoon niet perfect, wel  nuttig was geweest. We bedankten elkaar voor de prettige samenwerking en ik ging naar huis met twee fraaie flessen wijn. 

Het laatste rapport van CESES kan hier ingezien en gedownload worden.

Ga verder met: