Het proefschrift

D 1 De Groot AC Thesis Adverse Reactions To Cosmetics
PDF – 6,4 MB 13 downloads

De kiem wordt gelegd

De saga begint in de jaren 1976-1979, toen ik in Groningen in opleiding was tot dermatoloog. De afdeling allergie werd beheerd door het staflid dr. Johan P. Nater. Hij had eerst gepraktiseerd in Den Haag, maar was naar Groningen gekomen toen mijn opleider, prof. dr. A.H Klokke, hoogleraar werd in 1971. Naters grote wens was om een bijzonder lectoraat of hoogleraarschap te krijgen in de dermatoallergologie. Dat was hem blijkbaar toegezegd door Klokke, maar dat is er nooit van gekomen, mogelijk door tegenwerking van Klokke, die, zo ging het gerucht, geen competitie wilde hebben. Johan en ik konden het, tijdens mijn stage op de afdeling allergie en daarna, heel goed met elkaar vinden. Hij nodigde me uit om mee te schrijven aan zijn hoofdstuk ''Drugs used on the skin'' in het boek Meyler’s side effects of drugs. De samenwerking  heeft tot een groot aantal gezamenlijke publicaties geleid, waaronder een boek met de ietwat pompeuze titel Unwanted effects of cosmetics and drugs used in dermatology, dat 3 edities heeft gehad.

Aan het einde van mijn opleiding, in het najaar van 1979, vroeg Klokke me om dr. Kruizinga op te volgen als chef de policlinique. Johan wilde heel graag dat ik zou blijven, maar was wel zo eerlijk om te zeggen ''maar dan moet je wel kunnen promoveren, Ton, anders kun je beter voor jezelf beginnen''. Die kans gaf Klokke me echter niet en dus ben ik vertrokken. Johan en ik bleven daarna contact houden. Hij was heel eenzaam in de kliniek en belde me regelmatig, toen ik praktiseerde in ’s-Hertogenbosch, tijdens mijn spreekuren om even een praatje te maken. Dat was wel eens lastig, want ik had een verschrikkelijk drukke praktijk, maar ik was hem dankbaar en heb de gesprekken nooit afgekapt.

In 1982 stelde Johan voor om in ons hoofdstuk ''Drugs used on the skin'' ook de bijwerkingen van cosmetica te gaan bespreken. Ik voelde daar eerst niets voor, maar stemde toe en in 1983 verscheen ons hoofdstuk ''Drugs used on the skin and  cosmetics'' in Side effects of drugs Annual 7. Het bleek een gouden greep. Ik had de gewoonte om al mijn patiënten die wegens eczeem kwamen te testen met ''plakproeven'' (epicutane testen, epicutaan allergologisch onderzoek), niet alleen met de Europese standaardreeks, maar ook met hun eigen contactstoffen. Bij vrouwen waren dat meestal cosmetica en ik testte dan routinematig een ''cosmeticareeks'' mee, waarin bekende allergenen uit cosmetica waren opgenomen. Ik vond met enige regelmaat positieve plakproefreacties op een of meer van die producten. De patiënte kreeg dan uiteraard het advies om ze niet meer te gebruiken. Een groot probleem was echter, dat in de meeste gevallen het voor de allergische reactie verantwoordelijke bestanddeel onbekend was. De ingrediënten hoefden nog niet, zoals nu het geval is, op de verpakking of een bijsluiter vermeld te worden. 

Soms was het op grond van de resultaten van de Europese standaardreeks en de cosmeticareeks duidelijk om welk bestanddeel het kon gaan. Zo bevatte de standaardreeks enkele parfummengsels, lanoline (wolvet, een basisbestand-deel), p-fenyleendiamine (haarverf), parabenen, formaldehyde en quaternium-15 (alle drie conserveermiddelen) en mijn cosmeticareeks bevatte tolueensulfonamide/formaldehyde hars, een bestanddeel van nagellak. Bij een positieve reactie op een van die stoffen was het soms aannemelijk dat de betreffende stof het allergeen (of eventueel één van de allergenen) was in het cosmeticum, bijvoorbeeld het parfum in geparfumeerde producten.

Positieve plakproefreacties op crèmes                 

Soms echter was er alleen een positieve plakproef op een cosmeticum en geen enkele in de standaard- of cosmetica-reeks. Dan was onduidelijk wat de oorzaak was. In dat geval stuurde ik het cosmeticum op naar de Keuringsdienst van Waren (dr. Dhiam H. Liem, later dr. Jan Willem Weijland, die een van mijn paranimfen zou worden). Die nam dan contact op met de fabrikant of importeur van het product en probeerde alle bestanddelen te verkrijgen. Die werden dan verdund in de juiste concentratie en het juiste oplosmiddel (voor zover die bekend waren, anders deden we een educated guess) en stuurde ze op naar mij, zodat wij ze bij de patiënte konden testen. Soms kwam er niets uit (dat kan vele redenen hebben, het gaat echter te ver

om dat hier uit te leggen), soms werd een allergeen gevonden dat al wel bekend was, maar een enkele keer – en dat was natuurlijk het leukste, want dat leverde weer een publicatie op – werd een nieuw allergeen ontdekt, een stof die niet eerder in de wereldliteratuur als oorzaak van een allergische reactie was beschreven. Zo ontdekte ik als nieuwe allergenen het UV-filter bornelone, de emulgator oleamidopropyl dimethylamine, het antibacteriële middel benzoxonium chloride, Persea gratissima oil (avocado olie) en later nog enkele andere.

Twee troeven voor een promotieonderzoek

Door mijn interesse in cosmeticumallergie rolde ik geleidelijk aan vanzelf in het aanlooptraject naar een promotie op het onderwerp ''Bijwerkingen van cosmetica'' en ik ging plannen maken met Johan, die mijn copromotor zou worden. Natuurlijk kon ik onmogelijk in mijn eigen praktijk voldoende gegevens verzamelen om ''proefschriftwaardig'' te zijn.

We hadden twee troeven. De eerste troef was een al jarenlang lopend onderzoek in Sellingen, Groningen, en de tweede troef de Commissie Contactdermatosen van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie. Eerste troef: in het dorp Sellingen werd vanuit het Academisch Ziekenhuis Groningen regelmatig een cohort mensen uit de algemene populatie onderzocht op longproblemen en de afdeling dermatologie haakte daar wel eens op aan. De deelnemers kregen na hun longonderzoek in 1985 de vraag of ze in de voorafgaande 5 jaar wel eens een bijwerking van cosmetica  hadden ondervonden.  Zeep,  shampoo  en badschuim  werden ook  tot  de  cosmetica  gerekend.  Roodheid, 

Ik ben zelf nooit in Sellingen geweest, twee studenten uit Groningen hebben het werk voor me gedaan

''uitslag'' of eczeem, maar ook milde verschijnselen zoals jeuk, schraalheid, droge huid en branderigheid werden als bijwerking beschouwd. Degenen die ja antwoordden werden daarna geïnterviewd door twee medisch studenten om details te verkrijgen. Iets meer dan 12% gaf aan inderdaad dergelijke reacties te hebben gehad, waarvan 2/3 vrouwen waren (terwijl er meer mannelijke  deelnemers waren). Ondanks dat de meeste reacties als mild werden  omschreven, was 30% vanwege deze klacht-en toch naar de huisarts gegaan. We concludeerden dat bijwerkingen van cosmetica in de algemene bevolking verre van zeldzaam zijn, vooral onder vrouwen.              

Daarna kwam het idee om een soortgelijk onderzoek te doen onder cliënten van schoonheidsspecialisten. We veronder-stelden namelijk dat er in deze populatie meer bijwerkingen gevonden zouden worden, enerzijds omdat het nagenoeg alleen vrouwen betreft en anderzijds omdat deze bovengemiddeld met cosmetica in contact komen. Maar hoe moest ik dat aanpakken? Daarvoor benaderde ik telefonisch in de avonduren een groot aantal schoonheidsspecialistes in ’s-Hertogenbosch en omgeving. Ik legde uit wie ik was, wat mijn bedoeling was, dat ik graag hun hulp wilde inroepen en natuurlijk wat hun taak zou zijn. Ze moesten dan aan hun cliënten vragen of die wel eens bijwerkingen hadden onder-vonden van cosmetica in de afgelopen vijf jaar. Degenen die ''ja'' antwoorden op deze vraag werden vervolgens verder ondervraagd met behulp van een vragenlijst. Die werd dan later door mij of een van de studenten geverifieerd en dan werden de cliënten uitgenodigd voor plakproeven. We veronderstelden namelijk dat slechts een kleine minderheid van alle bijwerkingen berust op contactallergie, en dat de meeste reacties veroorzaakt worden door irritatie van zeep, badschuim etc. Om dat te verifiëren moesten er allergietesten uitgevoerd worden.

Enthousiasme uitstralen

Wat ik hiervan geleerd heb is dat, als je de medewerking van mensen wilt krijgen (het was natuurlijk extra werk voor de schoonheidsspecialisten), je enthousiast moet zijn of in ieder geval enthousiast moet overkomen. Ik had avonden dat ik erg moe was na een lange praktijkdag of ertegenop zag om voor de zoveelste keer het hele verhaal aan de telefoon af te draaien. Al gauw merkte ik dat juist dan het aantal dat mee wilde werken klein was, de meesten weigerden. Dus vanaf dat moment heb ik me er toe gedwongen om, hoe moe ik ook was (ik had 2 kneiterdrukke praktijken in het Carolus en het Willem-Alexander ziekenhuis en een baby thuis), in taal en toon enthousiast over te komen en dat werkte wonderwel. Uiteindelijk werkten 25 schoonheidsspecialistes mee aan het onderzoek. In een periode van 5 maanden interviewden zij 982 van hun cliënten en 254 (26%) gaf een positieve respons. Van deze 254 nodigde ik er 172 uit voor plakproeven (de rest woonde te ver weg), 160 stemden toe en uiteindelijk kwamen er 150. Bij slechts 7% van hen werd contactallergie op basis van de allergietesten bewezen of aannemelijk geacht. Dit bevestigde wat we al dachten: irritatie is veel belangrijker dan allergie bij bijwerkingen van cosmetische producten. Het was overigens een logistieke klus van jewelste, omdat de gewone patiëntenzorg natuurlijk door moest gaan en iedereen persoonlijk benaderd moest worden. Ziekenhuismedewerkers vroegen zich verwonderd af wat ik toch met al die karren met bossen bloemen deed die ik gedurende een aantal maanden op donderdag (wanneer de allergietesten werden afgelezen) naar mijn polikliniek reed: een attentie voor de deelnemers voor hun bereidwilligheid om aan het onderzoek mee te doen! Alle schoonheids-specialisten kregen een proefschrift toegestuurd met een persoonlijke boodschap van dank van de auteur!

Allergisch contacteczeem door Perubalsem. Perubalsem is de balsem verkregen uit de bast van de boom Myroxylon balsamum (L.) Harms var. pereirae (Royle) Harms. Deze boom groeit in de kustgebieden van El Salvador en ook van  Nicaragua, Honduras, Guatemala, Cuba, Mexico, Costa Rica en Panama op hoogtes tussen de 300 en 700 meter boven zeeniveau. In tegenstelling tot wat de naam suggereert, komt Perubalsem niet uit Peru (van daaruit werd het vroeger door de Spanjaarden geëxporteerd) maar uit El Salvador.  De substantie wordt al sinds de middeleeuwen voor allerlei geneeskundige doeleinden gebruikt. Lokaal wordt (werd) het toegepast voor de behandeling van onder meer chronische ulcera (''zweren''), slecht genezende wonden, decubitus, eczeem, jeuk, aambeien, schurft, bevriezingen, en luieruitslag. In 2016 concludeerde de European Medicines Agency dat er voor geen enkele geneeskundige indicatie voldoende bewijs van effectiviteit bestaat. Vanwege het grote gevaar op contactallergie mag Perubalsem al heel lang niet meer in cosmetica worden gebruikt.

U kunt alles over Perubalsem lezen in het overzichtsartikel dat ik erover heb geschreven in 2019: De Groot AC. Myroxylon pereirae resin (Balsam of Peru) – A critical review of the literature and assessment of the significance of positive patch test reactions and the usefulness of restrictive diets. Contact Dermatitis 2019;80:335-353.

Perubalsem Overzichtsartikel
PDF – 2,2 MB 7 downloads

Commissie Contactdermatosen

Dan de tweede troef: de Commissie Contactdermatosen. Dat was een commissie van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie, waarin alle academische centra vertegenwoordigd waren en enkele perifeer werkzame dermatologen, waaronder ik. Na het aftreden van prof. Suurmond werd ik in 1984 voorzitter. Nu kon ik met medewer-king van een aantal leden daarvan grote aantallen patiënten met verdenking op allergie voor cosmetica onderzoeken. Ik schreef samen met Johan Nater de onderzoeksprotocollen en zorgde via de sectie cosmetica van de Keuringdienst van Waren in Enschede voor de benodigde testmaterialen, die aan de deelnemers werden opgestuurd. Zo werden in twee studies patiënten die verdacht werden van contactallergie/cosmeticumallergie getest met conserveermiddelen en parfumgrondstoffen, die op dat moment als de belangrijkste veroorzakers van cosmeticumallergie werden beschouwd (en dat bleek ook zo te zijn). Uit deze onderzoeken kwam een nieuw belangrijk allergeen naar voren: Kathon CG, een conserveermiddel, dat hoofdstuk 4 in mijn proefschrift zou worden. 

De allergenen in cosmetica

Een belangrijk deel van mijn promotieonderzoek richtte zich op wat precies de allergenen in cosmetica zijn, dat zijn de bestanddelen die allergische reacties veroorzaken. Eerst deed ik een retrospectief onderzoek naar de resultaten van allergietesten in mijn eigen patiëntenpopulatie uit de periode 1981-1985. Daaruit bleek dat de belangrijkste allergenen parfumgrondstoffen, conserveermiddelen (vooral Kathon CG), de emulgator oleamidopropyl dimethylamine (in baby body lotion van een zeer bekend merk), tolueensulfonamide/formaldehyde hars (in nagellakken), lanoline en p-fenyleendiamine in haarverf de belangrijkste allergenen waren. Daarna hebben we een prospectief onderzoek gedaan met de leden van de Commissie Contactdermatosen, waarin 119 patiënten met bewezen cosmeticumallergie getest werden met alle bestanddelen van de cosmetica die allergisch contacteczeem hadden veroorzaakt. Dit onderzoek bevestigde in grote lijnen mijn eigen gegevens. Er werden 53 oorzakelijke allergenen aangetoond, waarvan Kathon  CG (n=33), diverse parfumgrondstoffen (n=39), tolueensulfonamide/formaldehyde hars (n=15) en oleamidopropyl dimethylamine (n=13) verreweg de belangrijkste waren. 

Kathon CG is een 3:1 mengsel van methylchloorisothiazo-linon en methylisothiazolinon. In de tweede helft van de jaren 1980 en de eerste helft van de jaren 1990 werd het een zeer belangrijke oorzaak van cosmeticumallergie en hoofdstuk 4 in mijn dissertatie

Allergisch contacteczeem door Kathon CG in cleansing milk

In de uitwerking van het proefschrift werd hoofdstuk 1 een uitgebreide inleiding met literatuuroverzicht; hoofdstuk 2 bevatte de onderzoeken in de populatie in Sellingen en de cliënten van schoonheidsspecialistes; hoofdstuk 3 ging over de studies naar de allergenen in cosmetica (met een zeer uitgebreid literatuuroverzicht over wat al bekend was daarover); 4 en 5 werden Kathon CG en oleamidopropyl dimethylamine; en 6 bevatte, zoals gebruikelijk, samenvattingen, conclusies en aanbevelingen.  Daarna kwamen enkele appendices en een uitgebreid register van alle stoffen, gevolgd door de conclusies en aanbevelingen in het Nederlands en mijn Curriculum vitae. Het boek telde 231 + ix pagina’s met een harde omslag, genaaid gebonden.  

Conclusies van het promotieonderzoek

De belangrijkste conclusies van het promotieonderzoek waren:

  1. Bijwerkingen van cosmetica en toiletartikelen (zeep, shampoo, bad- en doucheschuim) zijn niet zeldzaam: in een periode van 1-5 jaar kunnen deze optreden bij 10% van de volwassen bevolking
  2. Vrouwen rapporteren bijna tweemaal zo vaak bijwerkingen; dit verschil wordt grotendeels veroorzaakt door cosmetica die op het gezicht worden aangebracht
  3. Het merendeel van de bijwerkingen is mild (ofschoon 30% van de patiënten daarvoor de huisarts bezoekt) en wordt veroorzaakt door irritatie, niet door allergie; het gaat daarbij vooral om producten voor de hygiëne zoals zeep, badschuim, doucheschuim en shampoo
  4. Bijna de helft van alle allergische reacties op cosmetica wordt veroorzaakt door huidverzorgingsproducten (crèmes, lotions)
  5. De belangrijkste categorieën van allergenen in cosmetica zijn conserveermiddelen, parfumgrondstoffen en emulgatoren; de belangrijkste allergenen zijn Kathon CG, parfumgrondstoffen, tolueensulfonamide/formaldehyde hars en oleamidopropyl dimethylamine

Aanbevelingen naar aanleiding van het promotieonderzoek

De belangrijkste aanbevelingen naar aanleiding van het promotieonderzoek waren:

  1. Omdat het merendeel van de bijwerkingen van cosmetica berust op irritatie, moet er meer onderzoek gedaan worden naar de irritatiepotentiaal van cosmetica en bestanddelen daarvan
  2. Kathon CG moet niet in stay-on cosmetica (producten die niet direct van de huid afgewassen worden) worden toegepast in een concentratie van 7 ppm (parts per million, delen per miljoen) of hoger (later zou het in de Europese Unie geheel verboden worden in cosmetische producten die op de huid aanwezig blijven)
  3. Oleamidopropyl dimethylamine moet niet in cosmetische producten in een concentratie van 0,3% of hoger worden toegepast
  4. Er moet onderzoek gedaan worden naar alternatieven voor tolueensulfonamide/formaldehyde hars in nagellakken (er werden inderdaad goede alternatieven gevonden en later zou deze stof helemaal niet meer toegepast worden)
  5. Kathon CG moet toegevoegd worden aan de Europese standaardreeks, die bij iedereen met verdenking op contacteczeem getest wordt.

Daarnaast werden 14 stoffen getoond die – aan te passen aan lokale omstandigheden – in een cosmeticumreeks zouden kunnen worden opgenomen, die routinematig getest wordt bij alle patiënten die verdacht worden van cosmeticum-allergie.

De omslag van het proefschrift. Ik zou nu niet meer voor de kleur groen gekozen hebben. De vrouw links heeft zich eerder opgemaakt, kijkt in de (gebroken) spiegel en ziet dat ze een bijwerking (allergisch contacteczeem) van de aangebrachte cosmetica rond de ogen heeft ontwikkeld. Dit zijn tekeningen gemaakt naar een foto van mijn vrouw Janny

Ga verder met: